从 1990 年基因治疗临床试验首次成功到 1999 年宾夕法尼亚大学的悲惨死亡导致该技术进入发展低谷，基因治疗最终在 2017 年再次崛起，并在 1 年内有 3 种药物获得 FDA 批准。

目前，美国市场上共有十种基因治疗产品和超过 100 个临床试验，在中国开展的基因治疗临床试验数量也已成为全球第二。

其中，病毒载体和非病毒载体扮演着重要角色，但使用病毒载体在历史上一直存在争议。尽管不知道病毒载体会对患者造成何种伤害，但存在触发免疫原性反应和转基因错误插入等风险，这导致该领域的专家继续探索非病毒递送系统。

近日，罕见病巨头 Sarepta Therapeutics（以下简称 “Sarepta”，NASDAQ：SRPT）宣布和非病毒载体递送公司 GenEdit Therapeutics（以下简称 “GenEdit”）达成合作。

根据协议，Sarepta 将支付 5700 万美元的现金，以及研究费用和重要的下游里程碑，合作的目标将是多达四种神经肌肉适应症，Sarepta 将获得 GenEdit 技术的独家许可权。

事实上，双方自 2020 年 12 月以来，就在秘密合作。Sarepta 方表示，在一年多的合作中，早期临床前结果良好，实现了靶向、非病毒系统递送基因药物。“我们对 GenEdit 的 NanoGalaxy 平台的多样性及其筛选和选择过程印象深刻，它产生了许多不同的聚合物，这些聚合物可以递送到肌肉，”Sarepta 的首席执行官 Doug Ingram 在一份新闻稿中说。

罕见病巨头 “联姻” 递送明星

Sarepta 成立于 1980 年，最初名为 Antivirals Inc，在 2002 年更名为 AVI BioPharma Inc，并致力于治疗严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 和西尼罗河病毒。2012 年，该公司从西雅图搬迁至马萨诸塞州，并称此举是为了招聘具有罕见病专业知识的人员。

此后，Sarepta 一直致力于开发针对罕见病的药物，该公司开发的 Exondys 51 是美国第一个获批的针对杜氏肌营养不良症的药物。Vyondys 53 和 Amondys 45 也分别于 2019 年和 2021 年被 FDA 批准用于治疗 DMD。Sarepta 的营收也由上述三种药物推动。

除此之外，Sarepta 还在开发针对不同肌肉营养不良和中枢神经系统疾病的基因疗法。其主要基因治疗候选药物 SRP-9001 正在一项关键研究中开发，作为 DMD 的潜在治疗方法。此外，Sarepta 还在不同临床阶段的研究中开发用于治疗肢带型肌营养不良症、黏多糖贮积症 IIIA 型（MPS IIIA）和庞贝病的基因疗法。

由此可见，Sarepta 在罕见病领域的领导力不言而喻。

GenEdit 则由 CRISPR 先驱 Jennifer Doudna 的博士后 Kunwoo Lee 博士于 2016 年创立，目前担任公司的首席执行官。Kunwoo Lee 在加州大学伯克利分校读研究生时，Jennifer 发表了一篇关于 CRISPR/Cas9 的论文，随后，Kunwoo Lee 申请了 Jennifer 的博士后。

官网显示，GenEdit 的科学顾问团队除了 George Church 坐镇之外，还包括 Ionis Pharmaceuticals 的执行副总裁 Eric E. Swayze 以及哈佛医学院的神经病学助理教授 Jong-Min Lee。Eric E. Swayze 在 Ionis 公司任职 28 年，拥有丰富的药物开发经验；Jong-Min Lee 主要利用计算和系统生物学研究亨廷顿氏病和其它神经系统疾病。

图 | GenEdit 的科学顾问团队（来源：公司官网）

2021 年，在礼来、红杉资本的支持下，该公司以 2600 万美元的 A 轮融资走出隐匿模式。

图丨 GenEdit 融资信息（来源：crunchbase）

在双方达成合作前，Sarepta 曾放弃了与基因治疗公司 Lysogene 合作的一种神经退行性疾病的基因疗法，这也让 Sarepta 的股价下跌了约 15%。

Sarepta 在 2018 年与 Lysogene 达成合作，双方针对神经退行性溶酶体贮积症黏多糖贮积症 IIIA 型开发基因治疗药物。Lysogene 预计今年年中会获得 II/III 期研究的数据，但 Sarepta 并未留下来等结果。

在刚刚结束的 JPM 大会上，Sarepta 表示最早会在明年要求 FDA 批准其治疗杜氏肌营养不良症的基因疗法。此次和 GenEdit 的合作或推动其第四种针对杜氏肌营养不良症的药物提早获批。

但 Kunwoo Lee 拒绝透露双方合作的管线何时会进入人体试验。

聚合物纳米颗粒实现靶向递送

2021 年 9 月，FDA 咨询委员会曾就 AAV 载体的安全问题召开相关会议，以讨论临床前研究的未来以及如何安全地提供基因治疗。

病毒载体的命运至今悬而未决，另一方面，随着 Moderna 以及辉瑞与 BioNTech 的 COVID-19 疫苗获得成功，基于脂质纳米颗粒递送基因疗法获得了持续性的关注。

借助病毒载体和纳米颗粒载体的传递，众多疾病的基因疗法正在成为可能。但每种工具均有其局限性，主要表现为对于可以携带的治疗 “货物” 及其能够到达的目标组织产生限制。目前来说，大多数输注治疗最终将进入肝脏。这对于想要治疗其他器官、肌肉或中枢神经系统疾病的公司来说无疑是一项挑战。

而 GenEdit 正在通过其专有的聚合物纳米颗粒递送平台 NanoGalaxy™，以便克服来自载体工具的限制。

（来源：GenEdit）

据该公司介绍，NanoGalaxy™ 平台中主要包含一个亲水聚合物组合库。研究人员通过将具有不同侧链的聚合物主链与小分子结合，从而产生数千种不同结构、并具有不同化学性质的聚合物。由这些聚合物制成的纳米颗粒可以在尺寸和其他特性上进一步实现多样化。

在这之后，NanoGalaxy™ 平台将对聚合物进行建模和筛选，过滤掉不起作用的聚合物，识别出最有可能在体内发挥作用的聚合物。

目前，其技术平台中已经包含数千种独特的非病毒、非脂质聚合物纳米颗粒。据相关临床前研究表明，每种聚合物都将能够靶向不同的组织和细胞类型，并携带不同的有效载荷，可用于递送 DNA、RNA 或 CRISPR 基因编辑系统。

（来源：GenEdit）

本次合作中，两家公司将结合双方的技术优势，为罕见的神经肌肉疾病寻找治疗方案。

“递送问题一直是限制基因疗法发展主要的障碍。” Kunwoo Lee 博士此前表示。

“长期以来，将基因治疗药物递送至肌肉组织是一个巨大的挑战。病毒载体 AAV 会将药物递送至全身而不是特定的靶向于肌肉，同时它还有制造困难的问题。现在，借助 NanoGalaxy™ 平台，我们看到了解决这一难题的潜在方法。”

“从来没有一种非病毒递送系统可以实现特定的肌肉递送”， Lee 强调道，“凭借 Sarepta 的专业知识，我们已经证明这是可能的，并将开展下一步行动。”

近年来，随着纳米材料逐渐扩展至更加广泛的临床应用中，其在改善疾病诊断和治疗特异性方面的重要作用持续带动着研究人员的热情。

目前，医学中常见的纳米递送载体主要分为脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒。Robert Langer 于 Nature Review 杂志中发表评论认为，聚合物纳米载体因具有生物可降解性、生物相容性、水溶性、贮存稳定等优点，是药物递送的理想候选者。

不过，由于该类递送材料具有增加粒子聚集和毒性的风险，目前只有少数聚合物纳米药物获得 FDA 批准并在临床上使用，更多的聚合物纳米载体仍在临床试验阶段。

（来源：生辉根据公开资料汇总）

关于 GenEdit 的下一步发展，Lee 表示，他希望其技术与基因疗法的结合不仅止于治疗神经肌肉疾病，通过进一步更新其纳米递送载体技术，在未来或将有助于将各种其他遗传疾病的基因疗法推进至临床。

“最终，我们希望能够为心脏和其他类型的肌肉组织提供治疗，” 他说，“在当前的合作中，我们专注于肌肉，但我们的聚合物可能将为神经系统和免疫系统提供各种基因药物。”

• https://www.biopharmadive.com/news/sarepta-duchenne-gene-therapy-data-jpm/616908/

• https://endpts.com/recently-stung-by-aav-sarepta-dives-a-little-deeper-into-non-viral-delivery-with-newest-licensing-pact/

• https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-and-genedit-share-progress-research

• https://link.springer.com/article/10.1208/s12248-021-00608-7

• https://www.fiercebiotech.com/biotech/sarepta-to-pay-genedit-up-to-57m-near-term-for-non-viral-delivery-for-neuromuscular-gene

• https://endpts.com/eli-lilly-gets-behind-the-latest-approach-to-solving-gene-therapys-delivery-problem/

• https://www.nature.com/articles/s41573-020-0090-8#Sec2

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